葉酸作為膳食補充劑,與一碳代è¬å’Œè›‹æ°¨é…¸ä»£è¬å¯†åˆ‡ç›¸é—œã€‚å…ˆå‰çš„è‡¨åºŠè‰æ“šè¡¨æ˜Žï¼Œè£œå……葉酸å°ç™Œç™¥ç™¼å±•ã€ä¿ƒé€²æˆ–抑制腫瘤形æˆå’Œé€²å±•具有雙é‡ä½œç”¨ã€‚ç„¶è€Œï¼Œæ½›åœ¨çš„æ©Ÿåˆ¶ä»æœ‰å¾…æç¤ºã€‚
2022å¹´6月22日,復旦大å¸é›·ç¾¤è‹±ï¼Œå°¹æ·¼åŠçŽ‹é¯å…±åŒé€šè¨Šåœ¨Signal Transduction and Targeted Therapy(IF=18)在線發表題為“Dietary folate drives methionine metabolism to promote cancer development by stabilizing MAT IIAâ€çš„ç ”ç©¶è«–æ–‡ï¼Œè©²ç ”ç©¶å ±å‘Šé«˜è‘‰é…¸é£²é£Ÿé¡¯è‘—ä¿ƒé€² DEN/高脂肪飲食 (HFD) 誘導的è‚細胞癌 (HCC) å°é¼ çš„ç™Œç™¥ç™¼å±•ï¼ŒåŒæ™‚蛋氨酸腺苷轉移酶 2Aï¼ˆåŸºå› å稱,MAT2A;蛋白質å稱, MATIIα),蛋氨酸代è¬çš„é—œéµé…¶ï¼ŒåŠ é€Ÿç™Œçµ„ç¹”ä¸çš„蛋氨酸循環。相å,無葉酸飲食會é™ä½Ž MATIIα 表é”并阻礙 HFD 誘導的 HCC 發展。
值得注æ„的是,蛋氨酸代è¬è¢«å«æœ‰ valosin 的蛋白 p97/p47 復åˆç‰©ç›¸äº’作用蛋白 (VCIP135) å‹•æ…‹é‡ç·¨ç¨‹ï¼ŒVCIP135 ä½œç‚ºåŽ»æ³›ç´ åŒ–é…¶çµåˆå¹¶ç©©å®š MATIIα 以響應葉酸信號。與鄰近組織相比,MATIIα 表é”的上調與人類 HCC çµ„ç¹”ä¸ VCIP135 蛋白水平的å‡é«˜å‘ˆæ£ç›¸é—œã€‚æ¤å¤–,è‚臟特異性敲除 Mat2a é¡¯è‘—æ¶ˆé™¤äº†è‘‰é…¸å° HFD 誘導的 HCC çš„ä¿ƒé€²ä½œç”¨ï¼Œè¡¨æ˜Žé«˜è‘‰é…¸æˆ–æ¸¸é›¢è‘‰é…¸é£²é£Ÿå° HFD 誘導的 HCC 的影響ä¾è³´äºŽ Mat2a。æ¤å¤–,一碳代è¬ä¸çš„葉酸和多種ä¸é–“代è¬ç‰©åœ¨ Mat2a 缺失åŽåœ¨é«”內和體外顯著é™ä½Žã€‚葉酸共åŒä¿ƒé€²è›‹æ°¨é…¸å’Œä¸€ç¢³ä»£è¬çš„æ•´åˆï¼Œé€šéŽåŠ«æŒ MATIIα 代è¬é€”徑促進 HCC çš„ç™¼å±•ã€‚ç¸½ä¹‹ï¼Œè©²ç ”ç©¶æä¾›äº†å°è‘‰é…¸ä¿ƒé€²ç™Œç™¥ç™¼å±•的深入了解,強烈推薦為亞å¥åº·äººç¾¤å’Œé«˜MATIIα 表é”的癌癥患者é‡èº«å®šåˆ¶çš„葉酸補充劑指å—。
蛋氨酸代è¬å¾ªç’°èˆ‡è‘‰é…¸å¾ªç’°ç›¸çµåˆï¼Œæœ‰åŠ©äºŽä¸€ç¢³å–®ä½ï¼ˆç”²åŸºï¼‰ä»£è¬ã€‚在哺乳動物ä¸ï¼Œè‘‰é…¸å’Œè›‹æ°¨é…¸åˆ†åˆ¥è½‰åŒ–為還原型四氫葉酸 (THF) å’Œ S-腺苷蛋氨酸 (SAM),它們åƒèˆ‡ä¸€ç¢³å–®ä½å¾ªç’°ä»¥æ”¯æŒå„種é‡è¦çš„ç´°èƒžäº‹ä»¶ï¼Œä¾‹å¦‚å˜Œå‘¤å’Œèƒ¸è‹·ç”Ÿç‰©åˆæˆã€æŠ—氧化還原æ¢ä»¶ã€è¡¨è§€éºå‚³èª¿æŽ§å’Œæ°¨åŸºé…¸ç©©æ…‹ã€‚
蛋氨酸通éŽå¢žå¼·è›‹ç™½è³ªå’Œæ ¸è‹·é…¸çš„ç”Ÿç‰©åˆæˆå’Œ/或表觀éºå‚³èª¿ç¯€å…¨åŸºå› 組甲基化而åƒèˆ‡ç™Œç™¥ç™¼å±•。SAM 是細胞ä¸ä¸»è¦çš„甲基供體,由甲硫氨酸腺苷轉移酶 (MAT) 催化的酶促éŽç¨‹ç”¢ç”Ÿã€‚在三種MATåŒå·¥é…¶ä¸ï¼ŒMAT Iå’ŒIII是由MAT1AåŸºå› ç·¨ç¢¼çš„Î±1催化亞基構æˆçš„èšåˆç‰©ï¼Œè€ŒÎ±2催化亞基是MAT2AåŸºå› çš„ç”¢ç‰©ï¼Œèˆ‡MAT2B編碼的β調節亞基形æˆMAT II。MAT1A å’Œ MAT2A 表é”å—æ™‚間和空間控制。例如,MAT1A 主è¦åœ¨æˆäººè‚è‡Ÿä¸æª¢æ¸¬åˆ°ã€‚
相比之下,MATIIα å˜åœ¨äºŽèƒšèƒŽè‚臟和其他組織ä¸ã€‚除了轉錄調控外,還發ç¾äº† MATIIα 的翻è¯åŽä¿®é£¾ (PTM)。MATIIα è³´æ°¨é…¸æ®˜åŸºçš„ä¹™é…°åŒ–é€šéŽæ³›ç´ -蛋白酶體途徑é™ä½Žå…¶è›‹ç™½è³ªç©©å®šæ€§ã€‚已在癌癥ä¸ç™¼ç¾ MAT2A åŸºå› è¡¨é”的上調。æ¤å¤–,使用異種移æ¤å°é¼ 模型,肺腫瘤起始細胞 (TICs) 易于使用 MATIIα 促進蛋氨酸代è¬ã€‚æœ€è¿‘çš„ä¸€é …ç ”ç©¶è¡¨æ˜Žï¼Œæ¸›å°‘è›‹æ°¨é…¸çš„é£²é£Ÿå¯ä»¥æœ‰æ•ˆåœ°æ”¹å–„ç™Œç™¥çµæžœï¼ŒåŒæ™‚伴隨著蛋氨酸相關代è¬ç‰©çš„全身性減少。
æ–‡ç« æ¨¡å¼åœ–(圖æºè‡ªSignal Transduction and Targeted Therapy )
åœ¨é€™é‡Œï¼Œè©²ç ”ç©¶ç™¼ç¾è†³é£Ÿè‘‰é…¸ä¿ƒé€² DEN/高脂飲食 (HFD) 誘導的è‚細胞癌 (HCC) å°é¼ 模型ä¸çš„è…«ç˜¤ç™¼å±•ï¼ŒåŒæ™‚å¢žåŠ MATIIα è›‹ç™½æ°´å¹³å’ŒåŠ é€Ÿè›‹æ°¨é…¸å¾ªç’°ã€‚ä¸€è‡´åœ°ï¼ŒMAT2A 的高表é”表明ä¸åŒäººé¡žç™Œç™¥çš„é åŽä¸è‰¯ã€‚å¾žæ©Ÿåˆ¶ä¸Šè¬›ï¼Œè©²ç ”ç©¶å°‡ VCIP135 é‘’å®šç‚ºä¸€ç¨®åŽ»æ³›ç´ åŒ–é…¶ï¼Œä»¥é˜²æ¢ MATIIα å¾žæ³›ç´ -蛋白酶體途徑é™è§£ä»¥æ‡‰å°è‘‰é…¸ç¼ºä¹ã€‚æ¤å¤–,è‚臟特異性 Mat2a 敲除顯著æå®³ HCC 腫瘤發生。
值得注æ„çš„æ˜¯ï¼Œé«˜è‘‰é…¸æˆ–æ¸¸é›¢è‘‰é…¸é£²é£Ÿå° DEN/HFD 誘導的 HCC 的影響ä¾è³´äºŽ Mat2a。æ¤å¤–,RNA-seq 分æžé¡¯ç¤ºï¼ŒMat2a 缺失會導致åƒèˆ‡ç´°èƒžå¢žæ®–å’Œè½‰ç§»çš„åŸºå› å¤±èª¿ã€‚æ¤å¤–ï¼ŒåŠŸèƒ½æ¸¬å®šè¡¨æ˜Žï¼Œé›™é‡æ•²ä½Ž MAT2A å’Œ/或 VCIP135 顯著抑制癌細胞生長。更é‡è¦çš„æ˜¯ï¼Œç•¶æ²‰é»˜ MAT2A 時,一碳代è¬ä¸çš„葉酸和其他ä¸é–“代è¬ç‰©ï¼Œå¦‚ SAM å’Œ SAH,在體內和體外顯著é™ä½Žã€‚æ¤å¤–ï¼Œè©²ç ”ç©¶å®šç¾©äº† HCC ä¸ VCIP135 å’Œ MATIIα çš„è¡¨é”æ°´å¹³èˆ‡ç™Œçµ„ç¹”ä¸ä¸€ç¢³ä»£è¬ç‰©çš„富集與癌æ—組織相比呈æ£ç›¸é—œã€‚
ç¸½ä¹‹ï¼Œè©²ç ”ç©¶æä¾›äº†å°è‘‰é…¸ä¿ƒé€²ç™Œç™¥ç™¼å±•的深入了解,強烈推薦為亞å¥åº·äººç¾¤å’Œé«˜MATIIα 表é”的癌癥患者é‡èº«å®šåˆ¶çš„葉酸補充劑指å—。
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https://www.nature.com/articles/s41392-022-01017-8